《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）近日发表由解放军总医院第五医学中心徐建明教授和北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头，全国多中心的关于索凡替尼用于非胰腺神经内分泌瘤（ep-NET）有效性和安全性的III期研究结果。我们特别邀请作者带来研究结果解读。 SANET-ep研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期，在中国24家医院开展的临床试验，入组人群为进展期低级别（G1）或中级别（G2）晚期ep-NET患者。在该研究中，患者以2：1的比例随机接受每天口服一次300 mg索凡替尼或安慰剂治疗，28天为一个治疗周期。研究的主要终点为研究者评估的PFS。次要终点包括BIIRC评估的PFS、ORR、DCR、缩瘤效果、TTR、DoR、OS、安全性等。 从2015年12月9日至2019年3月31日，筛查了289例患者，并随机分配198例符合条件的晚期分化良好的ep-NET患者分别接受索凡替尼（n=129）或安慰剂治疗（n=69）。入组人群的NET原发部位来源广泛，大多数肿瘤病理分级为2级、既往接受过针对晚期疾病的全身抗肿瘤药物治疗。（详见原文表1） 中期数据分析截止时，研究者评估的中位PFS，索凡替尼组为9.2个月，显著优于安慰剂组的3.8个月（HR=0.33; 95%CI：0.22-0.50；p<0·0001）。在BIIRC评估的PFS支持性分析中，索凡替尼组中位PFS为7.4个月，优于安慰剂组的3.9个月（HR=0.66; 95%CI：0.44-0.98; p = 0.037;）。（详见原文图2） 研究者评估的PFS亚组分析可见所有主要亚组患者中，索凡替尼相比安慰剂组都有显著的PFS获益。对来源不明或罕见肿瘤的NET患者的回顾性亚组分析也显示索凡替尼组中位PFS也优于安慰剂组。由于在中期分析中，与安慰剂相比，索凡替尼能显著改善患者的PFS，且结果符合提前终止研究的预定义标准，因此在独立数据监测委员会的建议下终止了试验的双盲期。（详见原文图3） 中期分析时，在治疗后有肿瘤评估的患者中（n=126 vs 64），研究者评估索凡替尼组有13例患者获得部分缓解（PR），而安慰剂组为0例，最终两组的ORR分别为10%和0（p = 0.0051）。索凡替尼组的DCR也具有显著优势（87% vs. 66%，p=0.0022）。BIIRC评估的总体反应详见原文表2。 此外，在治疗后有肿瘤评估的患者中，索凡替尼组实现缩瘤的患者比例高于安慰剂组（63% vs. 22%）；且与基线相比，索凡替尼组36%的患者和安慰剂组3%的患者肿瘤缩小超过10%。 索凡替尼组和安慰剂组的治疗相关不良事件主要为1或2级（详见原文表3）。两组中最常报道（≥3%的患者）的3级或以上治疗相关不良事件是高血压（36% vs. 13%），蛋白尿（19% vs. 0），贫血（5% vs. 3%），天冬氨酸转氨酶升高（4% vs. 3%），血压升高（4% vs. 3%），尿中出现蛋白（4% vs. 0），高胆红素血症（4% vs. 0），丙氨酸转氨酶升高（3% vs. 0）。与治疗相关的严重不良事件，索凡替尼组有25%，安慰剂组13%。 在这项随机Ⅲ期研究中，接受索凡替尼治疗的进展性、晚期、分化良好（G1、G2）ep-NET患者的PFS明显优于安慰剂组（9.2个月vs. 3.8个月）。且索凡替尼组ORR和DCR获益更高，大多数患者对索凡替尼耐受性良好。SANET-ep是第一个显示索凡替尼治疗ep-NET患者有效，并显示这种独特的激酶抑制剂在ep-NET中具有潜在作用的Ⅲ期对照研究。 尽管研究入组患者的肿瘤原发部位多种多样，索凡替尼针对ep-NET人群仍能获益。近一半的入组患者是胃肠道源性肿瘤，预先计划的亚组分析显示索凡替尼能降低胃肠道源性肿瘤和胃肠道外肿瘤患者疾病进展或死亡风险。在SANET-ep研究中，14%的患者肿瘤原发部位不明，而针对原发部位不明或罕见来源NET患者的回顾性亚组分析表明，索凡替尼治疗也具有显著获益。 在既往接受过系统治疗的患者和未接受系统治疗的患者中也观察到索凡替尼的优势。既往接受过化疗、SSAs或依维莫司的治疗并不影响索凡替尼的获益优势。与以往的研究相比，参加SANET-ep的大多数患者病理分级为2级，这与中国流行病学研究中报道的真实世界中转移性NET患者的临床病理特征相一致。而在病理1级和2级亚组中，索凡替尼的PFS获益均优于安慰剂。 作为在中国人群中开展的临床研究，SANET-ep纳入直肠NET患者的比例（198例中53例[27%]）高于RADIANT-4（302例中40例[13%]）。这一发现与亚洲和美国流行病学研究的数据相似，即直肠是亚洲患者最常见的主要胰腺外NET原发部位，而小肠是美国患者最常见的NET原发部位，且直肠NET的预后比小肠NET差。尽管SANET-ep研究中有更大比例的入组患者为直肠NET，索凡替尼治疗仍显示整体以及胃肠亚组PFS显著获益。索凡替尼用于治疗非胰腺神经内分泌瘤
患者基线特征
研究达到预设主要研究终点，中位PFS显著延长5.4个月
ORR达到10%，DCR高达87%
大部分ep-NET患者接受索凡替尼治疗实现缩瘤获益
大部分不良事件1-2级，安全性可控
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